Metaanalytisk galskap om medisinsk cannabis: Å meta-analysere dårlig forskning er meningsløst

Skrevet av: Prof. David Nutt, FMedSci, Imperial College London
Prof. Michael Lynskey, Drug Science
Prof. Larry Phillips, London School of Economics
Dr. Anne Katrin Schlag, Imperial College London

(Oversatt til norsk av Stopp lidelsen)

Mange av dere har sikkert sett medieomtalen av den nylige artikkelen i The Lancet Psychiatry (Wilson et al., 2026), som hevder at det er liten eller ingen dokumentert klinisk nytte av medisinsk cannabis ved psykiske lidelser (med unntak av muligens cannabisavhengighet). Denne konklusjonen vil overraske mange, ikke minst de anslått 100 000 eller flere personer i Storbritannia som betaler for å få reseptbelagt cannabis av helsemessige grunner, hovedsakelig for smerte og stemnings-/angstlidelser. Hvordan har da en fagfellevurdert analyse kunnet komme til en konklusjon som strider så mye mot den levde erfaringen til så mange pasienter?

Svaret er komplekst og reflekterer en rekke konseptuelle fordommer, samt feil i studiedesign, analyse og tolkning.

Først: Manglende inndragelse av pasientperspektiver.

Det er et veletablert prinsipp, lenge støttet av MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) og andre reguleringsmyndigheter, at riktig beslutningstaking om et legemiddels effekt må inkludere pasientenes stemme. Den foretrukne måten å integrere pasientenes erfaringer på er flerkriteriebeslutningsanalyse (MCDA), utviklet for EMA (European Medicines Agency) av professor Larry Phillips. Denne metoden er allerede brukt til å sammenligne verdien av medisinsk cannabis med andre legemidler for kronisk nevropatisk smerte, og bør brukes for å estimere klinisk verdi for andre vanlige tilstander som angst og depresjon, der pasienter ofte får resept på medisinsk cannabis.

For det andre: Deres merkelige avhengighet av et svært begrenset antall randomiserte, kontrollerte studier (RCT) for å trekke konklusjoner.

Når ugyldige studier ekskluderes (se senere), ender vi opp med den bemerkelsesverdige situasjonen at det er flere forfattere på artikkelen enn det totale antallet relevante studier innenfor feltet psykiske lidelser. Dette må vel være en rekord for en metaanalyse?

Forfatterne har enten ignorert eller vært uvitende om den langt større mengden data fra pasienter som behandles i den virkelige verden, der utfallsdata er samlet inn. Det ser ut til at de ikke var klar over det berømte Lancet-artikkelen fra 2008, skrevet av Sir Michael Rawlins da han var leder av NICE (National Institute for Health and Care Excellence), der han avkreftet den utbredte troen på at RCTer er gullstandarden for vurdering av medisinsk effekt. For å sitere ham direkte:

«Randomiserte, kontrollerte studier (RCTer), lenge betraktet som 'gullstandarden' for bevis, har blitt plassert på en ufortjent piedestal. Deres plassering øverst i 'hierarkier' av bevis er upassende, og hierarkiene i seg selv er illusoriske verktøy for vurdering av bevis. De bør erstattes av en mangfoldig tilnærming som involverer analyse av hele bevisbasen.»

Rawlins pekte også på andre problemer relevante for medisinsk cannabis, spesielt at RCTer gjennomføres på svært utvalgte og ikke-representative populasjoner som ikke speiler pasienter generelt. Drug Sciences T21-initiativ rekrutterte nesten 5000 pasienter til behandling med medisinsk cannabis og fant at mindre enn 10 % ikke hadde komorbide tilstander. Dermed ville 90 % av typiske pasienter som bruker medisinsk cannabis ikke vært kvalifisert til å delta i en typisk RCT – en av grunnene til at så få studier er gjennomført. En annen grunn Rawlins påpekte, er at RCTer er svært kostbare og ikke gir god valuta for pengene. Medisinsk cannabis er fremdeles et kontrollert stoff, noe som gjør forskning dyr, og plantebaserte produkter er vanskelige, om ikke umulige, å beskytte mot konkurranse selv om de godkjennes som legemidler av FDA/MHRA. Sammen skaper disse barrierene at de økonomiske fordelene ved å oppnå markedsgodkjenning sannsynligvis ikke vil oppveie kostnadene ved de RCTene som kreves for å oppnå det.

Det er uklart hvorfor forfatterne valgte å ignorere slik tydelig veiledning om å utforske real world evidence (RWE) fra en ubestridt leder på feltet. En nylig oversikt over publikasjoner om britiske pasienter som bruker medisinsk cannabis, basert på RWE, viser signifikante effektestimater for angst, tvangslidelse (OCD) og posttraumatisk stresslidelse (PTSD), med og uten depresjon. Internasjonale data fra lignende registre for medisinsk cannabis viser tilsvarende effekter. Med andre ord: Flertallet av pasienter som behandles med medisinsk cannabis, og for hvem vi har utfallsdata, finnes i RWE-registre, ikke i RCTer. At disse dataene viser høyst signifikante kliniske effekter, støtter Rawlins’ påstander og reiser alvorlig tvil om nytten av RCTer for kliniske beslutninger.

En annen stor feil i Wilson et al.s konklusjoner om angst er at mange av angststudiene de inkluderte, målt den kliniske effekten av bare en enkelt dose hos pasienter sammenlignet med friske frivillige.

Alle som har jobbet med farmakologisk behandling av psykiske lidelser, ville bekrefte at slike korte behandlingsperioder sannsynligvis grovt underestimerer den kliniske verdien. Selv med rasktvirkende angstdempende midler som benzodiazepiner, viser kliniske studier at det kreves flere ukers medikamentadministrasjon for å avsløre maksimal effekt. Å konkludere med at medisinsk cannabis ikke har effekt ved angst basert på meningsløse data, er å grovt misrepresentere bevisene. Dette har allerede ført til mediepåstander om manglende effekt, noe som igjen kan drive pasienter og potensielle foreskrivere bort fra en behandling som RWE viser er nyttig. Kanskje de burde ha inkludert en ekspert på de lidelsene de evaluerte som del av forskerteamet, som i stor grad ser ut til å bestå av rusforskere?

Ytterligere metodiske feil

Forfatterne blander data om de to viktigste aktive ingrediensene i medisinsk cannabis: d9-THC og cannabidiol (CBD). Disse har fundamentalt forskjellig farmakologi og medisinske indikasjoner, så å slå dem sammen til én kategori for medisinsk cannabis er vitenskapelig feil. I tillegg ble produkter laget av kombinasjoner av enkeltmolekyl-ekstrakter av cannabis (f.eks. Sativex) behandlet som ekvivalente med helplanteprodukter. Dette kan imidlertid ikke være tilfelle, gitt bevisene som allerede foreligger for barndomsepilepsi, der helplanteprodukter viser større effekt.

Artikkelen inneholder også flere feil, inkludert feilaktig klassifisering av THC vs. CBD i angstkolonnen i Tabell 1, og en uregelmessig skala i Figur 1, der y-aksen er feil fordi intervallet 0–1 er mindre enn de andre. Denne feilen, som tenderer til å gi inntrykk av mindre effekstørrelser, forsterkes av bruken av et område av standardiserte middelforskjeller (SMD) fra 0–5, når den største gjennomsnittlige forskjellen er mindre enn 2!

Sammen reise disse feilene bekymringer om vitenskapelig rigorøsitet, noe som ytterligere svekker tilliten til deres konklusjoner.

Interessekonflikter og overfokus på avhengighet

Gitt forfatternes ekspertise innen rusforskning, er det åpenbart at det foreligger en overvekt av fokus på risiko for avhengighet. Media har i stor grad konsentrert seg om denne trusselen, til tross for at bevisene for avhengighet hos brukere av medisinsk cannabis er begrensede og kompromittert av bruk av skalaer som CUDIT (Cannabis Use Disorders Identification Test) for å måle den. Elementer i denne skalaen som brukes til å forutsi avhengighet, inkluderer begreper som daglig bruk og manglende evne til å slutte. En enkel refleksjon vil avsløre at disse elementene nøyaktig er de som kreves for å behandle den underliggende medisinske lidelsen, snarere enn å være prediktive for avhengighet. Å anvende slike kriterier på bruk av legemidler mot epilepsi ville føre til konklusjonen at alle pasienter er avhengige! Det mest pålitelige beviset for avhengighet er doseøkning, og erfaringer fra vårt store kliniske utvalg av pasienter som bruker medisinsk cannabis viser at få pasienter øker dosen uten tegn til sykdomsgjennombrudd.

Hva vi er enige om

Det er imidlertid to punkter vi er enige med Wilson et al. om:

  1. Bivirkningsprofilen til medisinsk cannabis er lav, og skiller seg ikke mye mellom pasienter i RCTer og RWE-studier.
  2. Mangel på bevis for medisinsk cannabis ved depresjon betyr ikke mangel på effekt. Men dette er en realitet som misforstås eller ignoreres av media.

Implikasjoner av artikkelen

Konklusjonen er klar: RCT-data er av liten nytte for beslutninger om klinisk nytte av medisinsk cannabis ved psykiske lidelser, fordi det foreligger for lite RCT-data. Dette reiser spørsmålet: Hvorfor ville fagfellebedømmere godkjenne, og et ansett tidsskrift publisere, resultatet av et slikt meningsløst prosjekt? For ren psykisk helse er det bare én studie som oppfyller forfatternes kriterier for moderat tillit til resultatene; resten ble vurdert som dårlige eller svært dårlige. Og hvorfor fikk de lov til å ignorere publikasjoner fra mye større RWE-datasett? Tror The Lancet Psychiatry ikke på RWE? Tror forfatterne at RWE er verdiløst? Tror de at pasienter med medisinsk cannabis lyver om sine positive resultater? Tror de at disse pasientene fortsetter med medisinsk cannabis fordi de er avhengige? Eller er dette en kollektiv misforståelse av gyldigheten av pasientrapporterte resultater fra RWE?

Wilson et al. konkluderer med å si:

«Det er et avgjørende behov for RCTer med større og mer representative utvalg. Det er bekymringsfullt at bruken av disse behandlingene (dvs. medisinsk cannabis) kan forsinke eller erstatte bruken av mer effektive terapier.»

Likt mye av artikkelen, er dette utsagnet meningsløst. For det første har de fleste pasienter som bruker medisinsk cannabis prøvd andre behandlinger uten hell: I Storbritannia må de ha mislykkes med to andre behandlinger før de får resept. For det andre finnes det ingen RCT-studier som sammenligner medisinsk cannabis med disse påstått mer effektive terapiene, noe som gjør en slik påstand ugyldig.

Konklusjon

Alt i alt er Lancet-artikkelen et eksempel på meningsløs metaanalyse, et altfor hyppig forekommende fenomen i dagens publikasjoner om psykisk helse. Dessverre avvist redaksjonen vårt ønske om å publisere denne kommentaren! De argumenterte med at siden forfatterne forfulgte en forhåndsregistrert metaanalyse, så er resultatene korrekte, selv om de er meningsløse. Imidlertid har de rettet feilen i angstkolonnen i Tabell 1, der det sto at 5 av 6 studier brukte d9-THC, når de i virkeligheten brukte cannabidiol.

Vi lar leserne danne sin egen mening.

Referanser

  1. Wilson J, Dobson O, Langcake A et al. The efficacy and safety of cannabinoids for the treatment of mental disorders and substance use disorders: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 2026; 13, 304-315.

  2. MHRA, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Proposed Patient and Public Involvement Strategy 2020-25. 24. mai 2021. Tilgjengelig fra: https://www.gov.uk/government/consultations/mhra-patient-involvement-strategy-consultation/proposed-patient-and-public-involvement-strategy-2020-25.

  3. Angelis A, Phillips LD. Advancing structured decision-making in drug regulation at the FDA and EMA. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(2):395-405.

  4. Nutt DJ, Phillips LD, Barnes MP, et al. A Multicriteria Decision Analysis Comparing Pharmacotherapy for Chronic Neuropathic Pain, Including Cannabinoids and Cannabis-Based Medical Products. Cannabis Cannabinoid Res. 2022;7(4):482-500.

  5. Rawlins M. De testimonio: on the evidence for decisions about the use of therapeutic interventions. Lancet. 2008;372(9656):2152-61.

  6. Lynskey MT, Schlag AK, et al. Characteristics of and 3-month health outcomes for people seeking treatment with prescribed cannabis: real-world evidence from project Twenty21. Drug Sci Policy Law 2023; 9: 20503245231167373.

  7. Schlag AK, Zafar RR, et al. The Value of Real World Evidence: The Case of Medical Cannabis. Front. Psychiatry 2022, 13, 1027159.

  8. Lynskey MT, et al. Medicinal cannabis use among people with obsessive compulsive disorder: changes in quality of life after three months. Psychoactives 2025, 4, 16.

  9. Lynskey MT, et al. Medicinal cannabis for treating post-traumatic stress disorder and comorbid depression: real-world evidence. BJPsych Open. 2024;10(2):e62.

  10. Stella N. THC and CBD: Similarities and differences between siblings. Neuron. 2023;111(3):302–27.

  11. Zafar R, Schlag A, et al. Medical cannabis for severe treatment resistant epilepsy in children: a case-series of 10 patients. BMJ Paediatrics Open. 2021;5:e001234.

  12. Adamson SJ, Sellman JD. A prototype screening instrument for cannabis use disorder: the Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT) in an alcohol-dependent clinical sample. Drug Alcohol Rev. 2003;22(3):309-15.